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Review Article
Iron Deficiency Anemia in Infants and Young Children
Clin Pediatr Hematol Oncol 2014;21:47-51.
Published online October 30, 2014
© 2014 Korean Society of Pediatric Hematology-Oncology and Korean Society for Pediatric Neuro-Oncology

Jae-Young Lim, M.D., Ph.D.

Department of Pediatrics, Gyeongsang National University School of Medicine, Gyeongsang Institute of Health Science, Jinju, Korea
Correspondence to: Jae-Young Lim
Department of Pediatrics, Gyeongsang National University School of Medicine, 79, Gangnam-ro, Jinju 660-751, Korea
Tel: +82-55-750-8161 Fax: +82-55-752-9339  E-mail: pedneu@gnu.ac.kr
Received September 29, 2014; Revised October 10, 2014; Accepted October 22, 2014.
Abstract
The etiology of iron deficiency anemia (IDA) in infancy (9-24 months) are diet, parasite, blood loss and Helicobacter pylori. Diet is the most common etiology of IDA in infancy. If infant with breastfeeding beyond 6 months of life is premature, low birth weight and twin, the risk of IDA will increase. Hookworm infestation could be an etiology in some underdeveloped countries. Blood loss could be caused by hospitalization (blood sam-pling especially in premature newborn), diet-related (exposure to a heat-labile protein in whole cow’s milk), and lesion of gastrointestinal tract. The diagnosis of IDA is simple (a hemoglobin level <11 g/dL and serum ferritin <12 g/L). But most of the patients we encounter have acute infections (respiratory infections, urinary tract infection and acute otitis media etc) at sampling time. Because ferritin is an acute phase reactant, the level of ferritin cannot stand true iron status in an acutely infected infant. We recommend two methods to help differentiate pure IDA and anemia of inflammation. One is to check ratio of transferrin receptor and ferritin. The other is to check ferritin after CRP is normalized. Because the international marriage increases, thalassemia is also included in differential diagnosis of microcytic anemia of infant.
Keywords: Iron deficiency anemia, Infants, Etiology, Diet, Diagnosis
서 론

  신생아는 임신 후기에 철을 모체로부터 받아 태어날 때 약 75 mg/kg의 철분을 가지고 있다. 하지만 신생아가 미숙아로 태어난다든 지, 쌍둥이인 경우, 집에서 분만하여 탯줄을 빨리 묶어버린다든 지 또한 이러한 조건에서 신생아가 입원하여 자주 채혈을 한다든 지 또한 적절한 순간에 철분 보충이 되지 않는다면 이후에 철결핍에 빠지기 쉽다. 만일 이러한 조건들이 축적된 철이 충분한 만삭아에서 일어난다면 만삭아 또한 철결핍에 빠질 위험요인들을 가지고 있는 것이다.

  철결핍이나 철결핍빈혈의 중요한 원인은 장기간 절대적 모유 수유와 조기, 특히 돌 전에 많은 양의 생우유 섭취 때문이다. 철결핍은 결국은 먹은 양의 철과 필요한 철분의 양을 보충 받지 못할 때 생기게 된다. 하지만 영유아는 매우 빠른 성장을하므로 필요로 하는 철의 요구량이 증가하게 되는데 들어오는 철의 양이 작으면 철결핍에 빠질 수밖에 없다. 모유는 생체이용률이 50%로 높지만 함유된 절대 철 함유양은 모자란다. 모유 1,000 mL에 0.4 mg/L의 철을 함유하고 있을 경우, 1 L를 먹는다고 가정하더라도 하루 0.2 mg 흡수되어, 필요양 0.55mg에 훨씬 미달한다[1,2]. 그래서 만일 적절한 철분 보충 되지 않는다면 철결핍에 빠지기 쉽다. 또 하나의 식이와 관련된 철 결핍이나 철결핍빈혈의 원인은 9개월 이전에 생우유를 먹이는 것이다[3]. 기생충인 구충이 철결핍이나 철결핍빈혈의 원인이 될 수도 있지만 주로 이러한 구충이 밀집하게 감염되어 있는 아프리카와 동남아시아에 국한된다[4]. 철결핍이나 철결핍 빈혈의 원인으로 출혈을 고려해보아야 한다. 주로 위장관의 병변으로는 생우유 알레르기에 의한 병변이 있다[5].

  또 다른 철결핍이나 철결핍빈혈의 원인으로는 Helicobacter pylori 가 있다. 성인에서 위장관 외 질환으로 신경학적 질환, 허혈성심혈관 질환, 피부 질환, 알레르기성 질환, 혈액학적 질환 등이 H. pylori 감염과 연관성이 있을 수 있다. 영유아에서도 마찬가지로 철결핍빈혈 등 혈액학적 질환과 더불어 저신장, 설사, 음식 알레르기 등이 H. pylori 감염과 연관이 있을 수 있다[6,7]. 하지만 대규모 연구에서 나이가 어릴수록 H. pylori의 의미가 적어진다는 보고도 있으니 앞으로 좀 더 체계적인 연구가 필요하다[8,9]. 이렇게 연구자들마다 다른 결과를 보이는 것은 H. pylori 감염자체의 gold standard가 없어서 연구자마다 다른 방법(대변검사, 혈청학적 검사, 조직 병리에서 균발견 등등)을 사용하고 이러한 연구가 나온 나라의 H. pylori 감염의 유병률 차이 그리고 나라마다 H. pylori 균주자체가 다르기 때문이라 판단된다. 따라서 우리나라에서 대규모 연구를 시행하는 것이 필요하다.

  철결핍빈혈이 일어나는 단계는 1단계로 철결핍이 즉 저장철(<12 μg/L)이 먼저 떨어지고 2단계로 피 속에 돌아다니는철이 부족해져서 혈청철(<30 μg/dL) TIBC (>350 μg/dL) 이상이 되고 free erythrocyte protoporphyrin (>70 μg/dL)이 증가하게 된다. 마지막으로 MCV (<70 fL)가 감소하는 소구성 빈혈(<11 g/dL)로 된다. 따라서 철결핍은 저장철(<12 g/L)이면 되고 철결핍빈혈은 여기에 빈혈(<11 g/dL)이 있으면 간단히 진단할 수 있다[10,11]. 하지만 이러한 쉬워 보이는 철결핍빈혈 진단의 어려움과 해결방법은 뒤에 좀더 자세히 설명하겠다.

  마지막으로 최근 다문화가정이 증가하므로 해서 소구성 빈혈의 원인의 하나인 지중해빈혈(thalassemia)이 증가 하고 있다. 하지만 이러한 유전병은 초기에 매우 심한 빈혈이나 황달이 없으면 진단하기가 힘들다. 왜냐하면 신생아 초기에 헤모글로빈분획검사를 해서 혈색소증을 진단하기란 몇몇 경우를 제외하고는 어렵다. 보통은 태아성 헤모글로빈이 성인형으로 넘어가는 6-12개월 사이가 적당하다[12].

철결핍 및 철결핍빈혈의 원인

1) 식이

  김 등은 전국적인 영유아기의 식이력 및 이유지식에 평가 논문을 통해 6개월 이전에 이유식을 하는 것이 철결핍 및 철 결핍빈혈을 방지할 수 있는 안전한 방법이라 추천하면서 모유 영양아에 대한 철분 강화 식이의 필요성을 강조하였다[13]. 이러한 연구의 후속연구로 식이에 점수를 매긴 이후 미래에 철결핍빈혈을 예측하는 연구를 발표하였는데 이유식이 미래의 철결핍 및 철결핍빈혈에 대한 영향력을 평가하였다(Table 1)[14]. 철결핍빈혈인 경우는 평균점수가 7.8점으로 정상인군 5.6점 보다 높으므로 점수가 높은 영유아에게 우선적으로 피 검사를 하는 게 좋을 것으로 보인다[14]. 또한 이러한 연구를 고위험군(미숙아, 저출생체중아, 쌍둥이, 오랜 신생아실 입원 경력)에 실시한다면 이유식과 이런 위험인자들간의 영향을 알아보는데 도움이 될 것이다. 생우유에 의한 철결핍이나 철결핍빈혈은 출혈에 의한 것이므로 밑에 출혈에서 다루겠다.


2) 출혈

  생우유에 대한 알레르기는 영유아의 0.3-0.8%정도에서 발생하고 장의 병변은 삼출성 장질환으로 장의 점막에 부종이 생기면서 만일 이러한 부종이 심하면 빈혈이 따라오게 된다[15]. 연구에 의하면 이러한 생우유를 먹고 보통은 15-30일 정도의 기간을 거쳐서 온다[16]. 또한 생후 168-196일째 이러한 생우유의 의한 삼출성 장질환이 가장 심해져서 그 이후로는 약간씩 호전된다. 이런 이유로 생우유를 9개월 이후로 늦추는 것이 추천된다[3,17]. 좀 더 나아가 AAP (American Academy Pediatrics)에서는 돌 이전에 whole cow milk 주는 것을 금하고 있습니다[18]. Ferrara에 따르면[5] 영유아기의 철결핍이나 철결핍빈혈의 원인은 생우유에 의한 출혈이 57%이고 43%는 고위험군에서 충분한 철분을 공급하지 않았을 때라고 하였다. 또한 3-10세 사이에 메켈 게실이나 약물에 의한 출혈, 역류성 식도염등에 의한 출혈에 의한 경우가 철결핍이나 철결핍빈혈의 원인 중 6%를 차지한다고 하였고 영유아기에는 출혈에 의한 빈혈은 생우유 알레르기 외에는 없다고 하였다[5].

 

3) Helicobacter pylori

  저자들은 철결핍빈혈이 있는 6개월에서 24개월의 영유아들을 대상으로 하여 H. pylori cytotoxin-associated gene A(CagA) 항원을 이용한 면역블롯팅법으로 H. pylori 감염군과 비 감염군에서 혈색소와, 혈청 페리틴과 함께 sTfR, hepcidin, IL-6 등을 조사하였는데, 혈청 페리틴과 혈색소가 의미 있게 낮았고 sTfR 농도는 유의한 차이를 보이지 않았다. 철분의 상태를 벗어나 빈혈이 있는 영유아에서 H. pylori 감염의 유병률은 차이가 없었지만 철결핍빈혈군에서 균 감염 여부에 따라 혈청 페리틴과 혈색소가 의미 있게 낮은 것으로 보아 균 감염이 철결핍 상태를 악화시켜 빈혈을 더 심하게 할 수 있을 것으로 예상된다[7].

진 단
  철결핍빈혈은 먼저 저장철이 감소하고 다음으로 혈액에 철 에 관련된 물질이 감소하거나 증가하고 마지막으로 소구성 빈 혈에 이르게 된다. 진단기준에는 MCV, transferrin saturation, RDW, sTfR, FEP 그리고 hepcidin 등이 있다. 이렇게 주장하면 진단기준에 가장 중요한 페리틴이 실제로 임상에서 열이 나는 경우에 올라가므로 페리틴의 진단에 도움이 안 되는 무용론이 제기될 수 밖에 없다. 오랜 기간의 모유수유를 한 13개월짜리 남자 유아가 폐렴으로 입원하면 보통 전체혈구검사 분석은 헤모글로빈은 10.5 g/dL정도이고, 페리틴은 20정도되면 임상의는 MCV, transferrin saturation, RDW, sTfR, FEP 그리고 철치료에 의한 혈색소의 상승 등으로 철결핍빈혈기준(작의적 진단 기준)에 맞는 것이 있으면 철결핍빈혈이라 진단하고 치료하는게 현실이다. 여기서 우리가 흔히 실수를 저지르게 된다. 왜냐하면 이러한 환아가 외래환자가 아니라면 거의 주사 후에 피검사를 하므로 혈액희석상태에서 피검사 하여 실제 철결핍이 아닌데 치료하는 과잉 진료를 하기 쉽다. 하지만 탈수 상태에서 검사하여 pseudo로 hemoconcentration도 문제될 것이다. 수액을 공급한 후에 Hb 측정하는 것이 더 정확할 수도 있다. 이 경우에는 MCV, MCH가 중요할 수도 있다. 따라서 이러한 연구를 정확히 하기 위해서는 임상적 판단이 중요하다. 이러한 오류를 하지 않게 하기 위해 저자는 두 가지 방법을 제시하고자 한다. 하나는 혈청(>2.55 LOG TfR/SF TfR: serum transferrin receptor, SF: serum ferritin)을 이용하면 정확히 순수한 철결핍 빈혈과 감염연관 빈혈이 가능하다는 것이다[19,20]. 페리틴이나 혈청 트렌스페린 수용체(transferrin receptor)를 각각 값을 구해서는 철결핍성빈혈과 감염에 의한 빈혈을 구분하지 못하지만 두값을 나누어서 LOG값을 구하면 정확하게 두 빈혈을 구분할 수 있다. 아마도 철결핍빈혈에서는 페리틴이 떨어지는 폭만큼 혈청 트렌스페린 수용체가 증가하므로 이러한 방법을 쓰는 것이 임상에서 두 빈혈을 감별하는데 도움이 된다. 최근에는 페리틴이나 혈청 트렌스페린 수용체(transferrin receptor)을 나눈 후에 LOG를 한 이후에 값을 구하지 않고 먼저 페리틴 값에다가 LOG를 취한 이후에 다시 혈청 트렌스페린 수용체(transferrin receptor)을 나누는 새로운 방법이 나왔다(>1.70 TfR/ LOG SF)[21]. 두 번째 방법은 본 저자가 철결핍빈혈 영유아에서 CRP가 높으면 이에 따라 페리틴도 같이 올라간다는 사실을 밝히며 페리틴 수치가 12-50 g/L 을 유지하는 경우에는 CRP가 정상이 된 이후에 재검 하기를 추천한 바가 있다[22]. 현실적으로 혈청 트렌스페린 수용체는 측정하기 힘드므로 치료를 서두를게 아니라 치료가 끝난 뒤에 최소한 외래에서 재검을 해서 검사와 치료를 하기를 추천한다.
지중해빈혈(Thalassemia)과 철결핍빈혈
  소구성 빈혈로 내원했을 때 감별점을 Table 2에 정리해보았다. 숫자는 영유아 기준에 맞게 다시 조금 조정하였다[23]. 철결핍빈혈과 지중해빈혈의 감별점은 지중해빈혈의 페리틴이 50 g/L 이상인데 본원에서 검사한 베트남 어머니를 둔 8개월짜리 환아(Thalassemia-1)는 페리틴이 7 g/L 정도라서 처음에는 전혀 의심하지 못하다가 철 치료에 반응이 없어서 추후 헤모글로빈분획검사와 유전자 검사를 시행하여 확진 하게 되었다. 따라서 이러한 감별 진단하는 기준은 성인 연구에서 만들어진 것이므로 철결핍이 잘 발생하는 영유아에서는 병합하여 발생할 수 있음을 유념해야 되겠다. 또 하나의 감별점은 Mentzer index가 지중해빈혈은 13 이하라는 것이 감별에 도움이 된다[23]. 1세에서 16세까지 290명의 환자들을 대상으로 한 연구에서 Mentzer index가 예민도 98.7% 특이도 82.3%도 철결핍빈혈과의 감별에 도움이 된다고 주장했다[24]. 예상과는 다르게 본원 지중해빈혈 2명에 해본 결과 1명은 13 이하이고 1명은 13 이상이었다. 2명의 철결핍빈혈은 모두 13 이상이었다. 따라서 Mentzer index가 철결핍이 오기 쉬운 1세 미만의 영아에서 선별검사에서는 도움이 될 지 모르나 감별 검사로는 신중한 접근이 필요하다. 따라서 임상의는 여러 요소를 감안하여 조기진단과 치료에 힘써야겠다(Table 3).
Tables
Table. 1. Iron deficiency anemia score board
Table. 2. Indicators of microcytic anemias with the reference value for infants and children (modified from ref [19])
Table. 3. Examples of CBC profiles and iron parameters in microcytic anemia comparing between thalassemias and IDA
References
  1. Fomon SJ. Nutrition of normal infants. 1st ed. St. Louis: Mosby, 1993.
    Pubmed
  2. Fomon SJ, Ziegler EE, Nelson SE. Erythrocyte incorporation of ingested 58Fe by 56-day-old breast-fed and formula-fed infants. Pediatr Res 1993;33:573-6.
    Pubmed CrossRef
  3. Leung AK, Sauve RS. Whole cow's milk in infancy. Paediatr Child Health 2003;8:419-21.
  4. Ngui R, Lim YA, Chong Kin L, Sek Chuen C, Jaffar S. Association between anaemia, iron deficiency anaemia, neglected parasitic infections and socioeconomic factors in rural children of West Malaysia. PLoS Negl Trop Dis 2012;6:e1550.
  5. Ferrara M, Coppola L, Coppola A, Capozzi L. Iron deficiency in childhood and adolescence: retrospective review. Hematology 2006;11:183-6.
    Pubmed CrossRef
  6. Sherman PM, Lin FY. Extradigestive manifestations of Helicobacter infection in children and adolescents. Can J Gastroenterol 2005;19:421-4.
    Pubmed
  7. Son MH, Yeom JS, Park JS, et al. Relationship between Helicobacter pylori infection and iron-deficiency anemia in infants and children. Korean J Pediatr 2009;52:544-8.
    CrossRef
  8. Muhsen K, Barak M, Henig C, Alpert G, Ornoy A, Cohen D. Is the association between Helicobacter pylori infection and anemia age dependent? Helicobacter 2010;15:467-72.
    Pubmed CrossRef
  9. Pacifico L, Osborn JF, Tromba V, Romaggioli S, Bascetta S, Chiesa C. Helicobacter pylori infection and extragastric disorders in children: a critical update. World J Gastroenterol 2014;20:1379-401.
    CrossRef
  10. Lerner NB, Sills R. Iron deficiency anemia. In: Kliegman RM, Stanton BF, Geme J, Schor NF, Behrman RE, editors, Nelson textbook of pediatrics. 19th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2011;1655-8.
    CrossRef
  11. Lanzkowsky P. Manual of pediatric hematology and oncology. 5th ed. New York: Elsevier Academic Press, 2011;38-57.
    CrossRef
  12. Ohls RK, Christensen RD. Development of the hematopietic system. In: Kliegman RM, Behrman RE, Jenson HB, Stanton BF, editors, Nelson textbook of pediatrics. 18th ed. Philadelphia:Elsevier Saunders, 2007;1997-2007.
  13. Kim HJ, Kim DH, Lee JE, et al. Is it possible to predict the iron status from an infant's diet history? Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr 2013;16:95-103.
    Pubmed CrossRef
  14. Chang JH, Cheong WS, Jun YH, et al. Weaning food practice in children with iron efficiency anemia. Korean J Pediatr 2009;52:159-66.
    CrossRef
  15. Hide DW. Cows’ milk allergy. Clin Exp Allergy 1993;23:79-80.
    Pubmed CrossRef
  16. Katz Y, Goldberg MR, Rajuan N, Cohen A, Leshno M. The prevalence and natural course of food protein-induced enterocolitis syndrome to cow’s milk: a large-scale, prospective population-based study. J Allergy Clin Immunol 2011;127:647-53.e1-3.
  17. Ziegler EE, Fomon SJ, Nelson SE, et al. Cow milk feeding in infancy: further observations on blood loss from the gastrointestinal tract. J Pediatr 1990;116:11-8.
    CrossRef
  18. American Academy of Pediatrics Committee on Nutrition: The use of whole cow's milk in infancy. Pediatrics 1992;89:1105-9.
    Pubmed
  19. Malope BI, MacPhail AP, Alberts M, Hiss DC. The ratio of serum transferrin receptor and serum ferritin in the diagnosis of iron status. Br J Haematol 2001;115:84-9.
    Pubmed CrossRef
  20. Park ES, Kim IS, Jun JS, et al. The usefulness of the serum transferrin receptor to serum ferritin ratio for discriminating between iron deficiency anemia and anemia of inflammation in infants. Korean J Hematol 2008;43:28-33.
    CrossRef
  21. Castel R, Tax MG, Droogendijk J, et al. The transferrin/log (ferritin) ratio: a new tool for the diagnosis of iron deficiency anemia. Clin Chem Lab Med 2012;50:1343-9.
    Pubmed CrossRef
  22. Ryu EY, Jang SH, Yeom JS, et al. Correlation between pro-hepcidin level and iron parameter in infant patients with iron deficiency anemia and anemia-free infants. Clin Pediatr Hematol Oncol 2007;14:145-50.
  23. Longo DL, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Jameson JL, Loscalzo J. Harrison’s principle of internal medicine. 18th ed. New York: McGraw-Hill, 2011;1953-70.
  24. Vehapoglu A, Ozgurhan G, Demir AD, et al. Hematological indices for differential diagnosis of Beta thalassemia trait and iron deficiency anemia. Anemia 2014;2014:576738.
    Pubmed CrossRef